O genă care poate suprima cancerul hepatic, reprogramată cu succes de o echipă care a inclus și un cercetător român

O echipă de cercetători din Statele Unite, pintre care se numără și un cercetător de origine română, a reprogramat micromediul tumoral al cancerului hepatic prin utilizarea nanoparticulelor de ARNm. Această tehnologie, similară cu cea utilizată în vaccinurile împotriva Covid-19, a restabilit funcția unei gene reglatoare-cheie, p53, un supresor tumoral care suferă mutații în tumorile ficatului și în alte tipuri de cancer.

Gena p53 este cunoscută ca fiind gena supresoare a tumorilor (antioncogenă), care duce la distrugerea celulelor maligne. Aceasta este însă dezactivata în cazul majorității pacienților cu cancer, fapt ce permite dezvoltarea nestingherită a tumorilor maligne.

Noua abordare a cercetătorilor de la Massachusetts General Hospital și Brigham and Women’s Hospital pentru reactivarea genei p53, mediată de nanoparticule de ARNm în combinație cu inhibitori ai punctului de control imunitar (ICB), a indus suprimarea creșterii tumorilor și a crescut semnificativ răspunsul imun antitumoral în modelele de laborator de carcinom hepatocelular (HCC), a cincea cea mai frecventă boală malignă la nivel mondial.

„Reprogramarea componentelor celulare și moleculare ale micromediului tumoral ar putea fi o abordare transformatoare pentru tratarea HCC și a altor tipuri de cancer. Folosind această nouă abordare, țintim cu nanoparticule de ARNm căi specifice din celulele tumorale. Aceste particule minuscule oferă celulelor instrucțiuni pentru a construi proteine, iar în cazul HCC, aceste proteine au întârziat creșterea tumorii și au făcut tumora mai receptivă la imunoterapie“, a declarat co-autorul principal al studiului, Jinjun Shi, de la Centrul pentru Nanomedicină al BWH, care a dezvoltat platforma împreună cu biologul în cercetarea cancerului hepatic și co-autorul senior al studiului, cercetătorul de origine română, dr. Dan G. Duda, de la MGH. Massachusetts General Hospital și Brigham and Women’s Hospital sunt două spitale universitare ale Școlii de Medicină Harvard.

HCC este cea mai răspândită formă de cancer hepatic și se caracterizează printr-o rată ridicată a mortalității și un prognostic sumbru pentru pacienți. Inhibitorii punctului de control imunitar – ICB, o nouă clasă revoluționară de medicamente care permit sistemului imunitar să recunoască și să atace celulele canceroase, și-au demonstrat eficacitatea în tratarea HCC, dar majoritatea pacienților nu beneficiază din cauza rezistenței cancerului la aceste tratamente. Pentru a depăși această rezistență, cercetătorii caută să dezvolte noi strategii pentru a îmbunătăți abordarea ICB prin combinarea cu alte terapii existente, cum ar fi medicamentele anti-VEGF – medicamente care blochează factorul de creștere vasculară endotelială – și radioterapie. Cu toate acestea, și de aceste abordări sunt de așteptați să beneficieze doar un număr mic de pacienți, creând astfel o nevoie urgentă pentru noi terapii combinate.

Încurajați de succesul vaccinurilor cu ARNm împotriva Covid-19, cercetătorii au decis să aplice tehnologia, cu anumite modificări, pentru a viza celulele canceroase. Împreună cu dr. Duda, al cărui laborator de la MGH a creat deja modele sofisticate de animale, pentru a analiza micromediul tumorilor hepatice ca răspuns la imunoterapie, cei doi cercetători au dezvoltat și optimizat o strategie bazată pe nanoparticule de ARNm, pentru a restabili pierderea funcției p53, o genă supresoare tumorală a cărei funcție se pierde în mai mult de o treime din cazurile de HCC. Cei doi au descoperit dovezi că p53 reglează micromediul tumoral prin modularea interacțiunii celulelor canceroase cu celulele imune din terapia cu ICB.

„În cercetări anterioare, am dezvoltat nanoparticule pentru a viza CXCR4 – un receptor de chemokine exprimat de celulele canceroase hepatice – și am reușit să livrăm selectiv medicamente, cum ar fi inhibitori de kinază. Acum, am adaptat această platformă pentru a utiliza CXCR4 ca un fel de cod poștal pentru a viza selectiv tumora cu nanoparticule care încapsulează ARNm-uri terapeutice. Când am combinat această nanomedicină cu anticorpi anti-PD-1 ai receptorului pentru moarte celulară 1 (PD-1), o imunoterapie standard pentru pacienții cu HCC, aceasta a indus reprogramarea totală a micromediului tumoral și a răspunsului tumoral prin restabilirea expresiei p53“, a explicat dr. Duda, care este profesor asociat de radioterapie oncologică la Harvard Medical School și director de cercetare translațională în radioterapia oncologică a cancerului gastro-intestinal la MGH.

Următorul pas pe care și-l propun cercetătorii este acela de a trece, de la testele pe modele animale la pacienți, printr-un studiu clinic. „Oamenii de știință s-au luptat timp de decenii pentru a găsi o modalitate eficientă de a viza căile de supresie tumorală. Studiul nostru proof-of-concept a demonstrat rezultate incitante, care arată în mod clar că abordarea p53 cu nanoparticule de ARNm în combinație cu ICB nu numai că funcționează, dar ar putea face o mare diferență schimbând imunosupresia în HCC și potențial în alte tipuri de cancer“, a mai adăugat dr. Shi, profesor asociat de anestezie la Harvard Medical School.

(sursa:www.360medical.ro)